Толерогенные дендритные клетки

В настоящее время дендритные клетки (ДК), благодаря своим иммунофенотипическим и функциональным особенностям, по праву считаются главным связующим и направляющим звеном в развитии иммунного ответа. ДК в «незрелом» состоянии, находясь в нелимфоидных тканях, постоянно захватывают антигены путем микропиноцитоза. Поглощенные антигены подвергается процессированию и связыванию с молекулами главного комплекса гистосовместимости (ГКС) I или II класса. Одновременно с этим начинается процесс созревания ДК, проявляющийся в изменении поверхностного иммунофенотипа, морфологии клеток, что приводит к приобретению способности ДК мигрировать в регионарные лимфоузлы. В Т-зависимых зонах лимфатических узлов происходит представление расщепленного антигена МНС-рестриктированным CD4+ или CD8+ Т-лимфоцитам. Поскольку происходит одновременный захват как собственных, так и чужеродных антигенов, ДК выполняют сложную функцию распознавания опасного и неопасного сигнала. Внутриклеточные механизмы данного процесса изучены недостаточно, но именно благодаря этой функции ДК, становится возможным избежать развития аутоиммунного или хронического воспалительного процесса, ассоциированного с данным антигеном. Благодаря возможности получать ДК in vitro из моноцитов периферической крови и стволовых клеток костного мозга, ДК активно используются в иммунотерапии многих онкологических и инфекционных заболеваний, то есть там, где необходима целенаправленная активация иммунной системы.

С начала 90-ых годов прошлого столетия ведется активное изучение ДК в свете выполнения ими толерогенной функции и участия в формировании периферической толерантности к антигенам. Идея использования толерогенных свойств ДК для иммунотерапии теоретически оправдана, так как в физиологических условиях в отсутствие инфекционного агента в организме человека преимущественно происходят процессы подавления иммунной реакции. Однако данный подход сталкивается с рядом проблем. Так, до конца не решен вопрос, ДК с каким характеристиками следует считать толерогенными: незрелые ДК, полузрелые ДК, либо существует отдельная субпопуляция ДК со стойкими толерогенными свойствами, способствующих формированию регуляторных Т-клеток.

Первым и наиболее подробно изученным веществом, способствующим получению ДК с толерогенными свойствами, является противовоспалительный цитокин ИЛ-10. В настоящее время существует множество протоколов, с помощью которых в лабораторных условиях можно получить толерогенные ДК (тДК), включающих воздействие иммуноингибирующих цитокинов или ростовых факторов, противовоспалительных лекарственных средств, а также использование генетической модификации ДК с целью продукции ими иммуносупрессивных белков.

Что касается использования тДК в практической медицине, к настоящему времени опубликованы результаты 3-х клинических испытаний I-й фазы, в которых предпринимались попытки терапии аутоиммунных заболеваний при помощи тДК. Так, опубликованы результаты первых клинических испытаний вакцины на основе толерогенных ДК для лечения пациентов с сахарным диабетом 1-го типа, ревматоидным артритом. Исследования показали безопасность и отсутствие серьезных побочных эффектов данной терапии, включая усиление проявлений болезни. В то же время полноценно оценить клиническую эффективность не представилось возможным. Опубликованы также результаты введения культур незрелых ИЛ-10 модифицированных ДК пациентам с рассеянным склерозом с целью подавления аутоиммунного ответа. Результаты испытаний обнадеживающие, так, было отмечено снижение титра антител к миелину, увеличение числа регуляторных Т-клеток в крови.

Исследования в направлении поиска оптимальной комбинации веществ, способной привести к воспроизводимому получению толерогенных ДК, являются важными для прикладной иммунологии в лечении аутоиммунных заболеваний, а также в трансплантологии.

В 2013 г. в лаборатории иммунологии и клеточной биотехнологии была проведена оценка ряда иммуносупрессирующих веществ: дексаметазона, витамина Д3 и интерлейкина-10 на предмет возможности получения ДК с толерогенными свойствами. Показано, что полученные тДК характеризовались меньшей «зрелостью» фенотипа в сравнении с ДК, полученными стандартным способом, снижением антигенпрезентирующего потенциала, экспрессировали коингибиторные молекулы CD273 и CD274, негативно влияющих на активацию специфических Т-клеток.

Нами установлено, что МСК ОВ существенно изменяют иммунофенотип дендритных клеток, усиливая их толерогенные свойства. Важно отметить, что ДК с толерогенным фенотипом, полученные в серии экспериментов, характеризовались наличием всех присущих ДК молекул, хотя интенсивность их экспрессии существенно снижалась. Из этого можно сделать вывод о «физиологичности» воздействия МСК на ДК и отсутствии существенного подавления функции клеток, что часто выявляют при получении толерогенных ДК воздействием различных химических веществ.

Таким образом, биомедицинские клеточные продукты на основе МСК ОВ и МСК-индуцированных ДК в перспективе могут применяться в клеточной терапии иммунных заболеваний. Важным преимуществом применения толерогенных ДК будет возможность подавления пролиферации Т-клеток, специфичных к конкретному причинному антигену(антигенам), чего невозможно достичь на сегодняшний день другими известными способами.

Исследования, направленные на усовершенствование метода получения тДК продолжаются.


Дата изменения 2016.03.13

Использование материалов сайта возможно исключительно с письменного разрешения авторов. При цитировании обязательна ссылка на сайт.